Giftödlor, diabetes och obesitas

Gilaödlan är en giftödla som lever i öknen i USA och som har väckt forskarnas intresse genom sitt smärtsamma, men inte dödliga, bett. I ödlans saliv upptäcktes ett hormon kallat exendin-4, vilket ökar insulinproduktionen (1) och har liknande egenskaper som det mänskliga hormonet GLP- 1. I människokroppen är GLP-1 ett hormon som bildas i tunntarmen och stimulerar produktionen av insulin, som är ett hormon som sänker blodsockret. GLP-1 har flera funktioner, bland annat att bromsa matsmältningen, vilket leder till att mindre socker frigörs från maten till blodet och därmed förlänger mättnadskänslan efter måltiden (2). Till skillnad från GLP-1 förblir exendin-4 aktivt i timmar i stället för i minuter, vilket gör det till en perfekt substans för behandling av typ 2-diabetes. År 2004 utvecklades exenatid, en syntetisk version av exendin-4 med ursprung från gilaödlans saliv. Denna innovation ledde till skapandet av det första GLP-1-analoga läkemedlet för typ 2-diabetes (1).

Diabetes är en vanlig kronisk sjukdom som för närvarande drabbar cirka 14 % av alla vuxna världen över. Det har skett en betydande ökning då prevalensen var runt 7 % år 1990. Idag lever över 800 miljoner människor med diabetes (3). Den vanligaste formen, typ 2-diabetes, utgör mer än 90 % av alla diabetesfall och kännetecknas av låg insulinproduktion i bukspottkörteln, vilket leder till förhöjda blodsockernivåer (4). Långvarigt högt blodsocker kan vara skadligt för hälsan och leda till olika komplikationer, till exempel ökad risk för hjärtsjukdomar, nervoch njurskador, dålig sömnkvalitet och demens (5, 6).

Obesitas, definierat som BMI på 30 kg/m2 eller mer, är ett kroniskt tillstånd som innebär ett kraftigt överskott av kroppsfett som påverkar både hälsa och livskvalitet negativt och kan leda till typ 2-diabetes (7). Med ökande andel av personer med obesitas, cirka 16 % i Sverige (8), ökade intresset för att behandla dessa patienter, vilket ledde till användning utanför godkänd indikation av GLP-1-analoger (9), som då bara var indicerade för typ 2-diabetes. År 2014 godkändes den första GLP-1-analogen för viktminskning i USA, och året därpå godkändes den även i Europa (1).

GLP-1-analogerna introducerades på den svenska marknaden år 2006 med exenatid som det första läkemedlet för behandling av typ 2-diabetes. Senare GLP-1-analoger inkluderar lixisenatid, dulaglutid, liraglutid och semaglutid, varav de två sistnämnda är de enda som för närvarande är godkända för obesitas. För två år sedan introducerades det nya läkemedlet Mounjaro på den svenska marknaden för behandling mot obesitas. Mounjaro är baserat på den aktiva substansen tirzepatid som består av en dubbel receptoragonist med glukosberoende insulinotrofisk polypeptid (GIP) och GLP-1 (10), det vill säga en kombination av GLP-1 och ett annat läkemedel.

Mitt doktorandprojekt handlar om exponering för GLP-1 i Sverige och täcker användning, indikation, säkerhet samt effektivitet. Fyra studier som använder avancerade statistiska metoder är planerade. I Sverige registreras all uthämtning av receptbelagda läkemedel i läkemedelsregistret och alla diagnoser från specialistvården registreras i patientregistret. Dessa register och flera liknande kan länkas via personnumret och lämnas ut för forskning efter etiskt godkännande.

I den första studien utvecklar jag metoder för att identifiera indikationen för förskrivningen av GLP-1: diabetes och/eller obesitas, eller annan användning, eftersom indikation för förskrivning saknas i registren. Ingående variabler från läkemedelsregistret är förskrivarens doseringstext i fritextformat, om läkemedlet är subventionerat eller inte, och varumärke. Ibland ingår indikation i doseringstexten, subventionering sker enligt tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) bedömning av kostnadseffektivitet som varierar med indikation, och även varumärket brukar variera med indikation. Med oövervakade metoder, till exempel k-means-klustring, skulle de identifierade klustren i bästa fall motsvara indikationen. Den explorativa analysen följs av en kvalitativ bedömning av klinisk expertis. Läkemedelsanvändnings-mönster för GLP-1-analoger illustreras med hjälp av innovativa statistiska metoder, bland annat k-means-klustring, Sessa-metoden och/eller enklare metoder för väntetidsfördelning. Klinisk och sociodemografisk information om användarna beskrivs och tidstrender undersöks.

I den andra studien söker jag efter lämpliga jämförelseläkemedel till GLP-1 genom att un-dersöka och illustrera störfaktorernas inverkan med hjälp av simulerade data och kvantitativ biasanalys (11, 12). Möjliga jämförelseläkemedel kan vara andra läkemedelsklasser som används för att behandla typ 2-diabetes, till exempel metformin, sulfonureider, dipeptidylpeptidas 4-hämmare och natrium-glukos-kotransportör 2-hämmare eller specifika läkemedel från dessa klasser. Även läkemedel som används för att behandla obesitas, såsom orlistat och kombi-nationen bupropion och naltrexon, kan vara möjliga jämförelseläkemedel.

I den tredje studien tillämpar jag de senaste metoderna för signaldetektering av nya poten-tiella risker hos användare av GLP-1-analoger, till exempel trädbaserad skanning och neurala nätverk (13–15). Jämförelsegruppen/-grupperna som identifierades i studie II kommer att användas. Justering för störfaktorer baseras på propensity scoremetoder eller liknande. Utfall definieras från de nationella svenska hälsore- gistren baserat på diagnos-, läkemedels- och procedur-koder. Aktualitet och relevans hos potentiella signaler kommer att bedömas genom litteraturgenomgång samt bedömning av klinisk expertis. Vi strävar efter att etablera ett nordiskt samarbete för att kunna testa de identifierade potentiella signalerna i oberoende data (16).

I den fjärde studien kommer så kallad target trial emulation att användas för protokollet. Studien använder resultat från studie I (indikation och exponering), studie II (jämförelsegrupp) och studie III (säkerhetssignaler) för design och jämförelser. Utvalda risker som identifierats i studie III kommer att användas som utfall. Nyttan av behandlingen mäts med ett komor-biditetsindex (17, 18) beräknat före och efter behandling. Utsättning av utvalda läkemedel, till exempel blodtryckssänkande läkemedel, används som indikator på förbättrad hälsosta-tus. För personer som bor i Stockholm finns möjlighet att studera laboratorievärden, och jag kommer att titta på förändringar relaterade till potentiell nytta, till exempel sänkning av kolesterolvärden. Även viktiga läkemedelsef-fektivitetsmått från kliniska prövningar kommer att inkluderas där det är möjligt att identifiera dessa i registren.

Att ett hormon från en ökenlevande ödla har lagt grunden för en helt ny läkemedelsklass mot både diabetes och obesitas är ett fascinerande exempel på hur naturen bidrar till medicinsk innovation. GLP-1-analogerna har utvecklats till att användas inom allt fler områden, samtidigt som forskningen fortsätter att ge nya insikter om deras effekt och säkerhet. I mitt doktorandpro-jekt får jag möjlighet att följa denna utveckling och bidra med kunskap om hur GLP-1 används i praktiken, med förhoppningen att kunna bidra till en mer kunskapsbaserad användning av dessa läkemedel i framtiden.